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【Science Advances】持久而低毒性的抗菌肽可抵抗“超级细菌”肺部感染
栏目:行业新闻 发布时间:2020-05-20
抗菌肽VS超级细菌
本文转自 转化医学网

导言:近年来,由于广谱抗生素、抗菌药物的大量使用或滥用,使得各种耐药性细菌或真菌大量涌现。抗菌肽是一类具有抗菌活性的多肽类小分子,因其杀菌快速且很难导致微生物耐药受到全世界的关注,可用于新型抗菌候选药物分子的研发。抗菌素耐药性被美国疾病控制与预防中心列为当今时代最大的公共卫生挑战之一。在美国,每15分钟就有人因抗生素耐药性感染而死亡。当细菌迅速发展出对抗生素的抗性,使其成为“超级细菌”时,就会发生这种情况。

近日,通过偶然发现,匹兹堡大学公共卫生研究生院的研究人员大大降低了潜在抗生素对最可怕的耐药细菌的毒性,同时还提高了其抵抗感染的稳定性。通过气管对付肺部感染,这种新的抗生素在对抗实验室细胞培养物和小鼠中的耐药细菌方面,比其实验的前身和传统抗生素疗法更有效。根据在《科学进展》上发表的发现,这种抗菌肽对抗“超级细菌”的感染时,并没有明显的毒副作用。


研究人员对这一发现感到很惊喜,起初他们持怀疑态度并重复了实验,但在实验室中,该抗菌肽对红细胞的毒性要低20倍。小鼠中也出现了类似的结果。

研究人员开发的实验药物是由工程化阳离子抗菌肽,eCAP构建而成的。eCAP是更有效的天然合成的抗菌肽版本,形成了抵抗人类感染的第一道防线。eCAPs通过“刺入”细菌发挥作用,从而消灭它们。
WLBU2是一种工程化的阳离子两亲性肽,旨在最大限度地提高抗菌活性,同时降低哺乳动物细胞毒性。该小组正在用名为WLBU2的eCAP进行研究,该CAP目前已正进入临床试验,以预防与膝关节和髋关节置换术相关的感染。他们正在寻找使WLBU2更加稳定的方法,以便它能保持足够长的时间,以抵抗肺部持续的感染。

当肺部自然防御细菌等外来入侵者时,它们会分泌粘液和蛋白质,它们也可以识别并降解WLBU2。为了解决这个问题,研究人员构建了一个WLBU2的近镜图像,他们将其称为“ D8”,因为这是分子翻转的数量。研究人员认为肺部防御应该不太可能识别它。它发挥作用时,浓度比WLBU2低四倍,D8消除了实验室血液中的铜绿假单胞菌,这种超级细菌困扰着术后的病人。

这并不奇怪。但是,当增加药物的稳定性时,由于长时间接触药物的活性形式,通常会转化为更高的毒性。因此,研究小组将人的红细胞和白细胞接触将近25倍浓度的D8抗生素,这可用于治疗,以查看其是否会对细胞产生负面影响。令人惊讶的是,他们发现D8的毒性比普通WLBU2低得多,破坏了不到1%的红细胞和不到15%的白细胞。

在培养皿中是一回事,但更重要的是要证明它在活的哺乳动物中增加的安全性。

因此,研究小组开始对小鼠进行试验。高于35微克的WLBU2可以杀死一些小鼠,但D8的浓度是实验剂量的四倍,这是实验剂量的100倍以上,没有致死率。

降低毒性的明显性,以及新药的强稳定性和对超级细菌的活性,充分证明了该化合物将非常适合临床应用,用于治疗呼吸道感染。在将其用于治疗人之前,需要进行更多的实验。

该团队正在探索其在囊性纤维化患者中的潜在用途,这些患者因耐药性肺部感染而大大缩短了寿命。在COVID-19患者中,肺炎可能会导致二次感染,甚至可能致命,他们还希望将它用于呼吸机相关性肺炎。





参考:

https://medicalxpress.com/news/2020-05-long-lasting-toxicity-antimicrobial-peptide-superbug.html

"Enhanced therapeutic index of an antimicrobial peptide in mice by increasing safety and activity against multidrug-resistant bacteria" Science Advances (2020). DOI: 10.1126/sciadv.aay6817 , advances.sciencemag.org/content/6/18/eaay6817


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